História da Vacina

Publicada 30/11/2012 autor: Lic. Enf. Natalia Hegre

I. INTRODUÇÃO.

O conhecimento da evolução histórica dos eventos das doenças e / ou de saúde é um dos pilares para uma melhor compreensão dos acontecimentos atuais e a projeção de certeza deles, porque só é capaz de prever o futuro, quem compreendeu o passado.

Hoje, são raras muitas doenças infecciosas, mas é preciso considerar que eles podem ressurgir em condições especiais e ameaçar a sociedade contemporânea, por isso é necessário estudar a sua história. O período das Grandes Epidemias enquadrado na Idade Média marca uma época em que terríveis epidemias castigaram a África, Ásia e, posteriormente, seguindo as rotas comerciais da época e da guerra, se espalhou para várias partes do mundo. A magnitude da morbidade e mortalidade desse problema foi assustador e assim podemos citar as epidemias da peste bubônica, febre amarela, lepra e varíola entre outras. ⁽¹⁾

Durante o século XVIII, a varíola era uma das doenças infecciosas mais temidas pelo número de vítimas que levava consigo e pelas sequelas que deixava nas pessoas que sobreviviam. Naquele tempo, era fácil identificar os indivíduos que sobreviveram à devastação da doença, porque em muitos casos ficavam desfigurados. No entanto, observou-se que aqueles que não morriam por sua causa foram protegidos contra a infecção subsequente.

Havia outras epidemias benignas e graves. No primeiro caso foi mínimo o número de mortes, enquanto que no segundo, a mortalidade foi extremamente elevada. Portanto, era muito vantajoso contrair a doença durante uma epidemia leve, porque outorgava proteção para a vida toda. ⁽²⁾

 

Em 430 a. C. Tucídides em sua descrição da Guerra do Peloponesco ao relatar sobre a peste em Atenas menciona: “Os soldados receberam cuidados apenas daqueles que já haviam tido a praga e se recuperado, pois já era de conhecimento de todos que ninguém contraía a peste uma segunda vez”. Esta foi a primeira descrição precisa de imunidade específica de uma doença na história da humanidade. ⁽³⁾

Na Roma Antiga eram chamadas imunes todas aquelas pessoas que estavam isentas do pago das contribuições. A observação do que em algumas epidemias houve indivíduos que não adoeciam introduz o término na medicina. Pesquisas posteriores evidenciaram que a reação imunológica não só era capaz de exercer a defensa contra os agentes biológicos, mas também que podia em sim mesma estar alterada de maneira diversa e dar lugar a uma doença. ⁽⁴⁾ Nos dois últimos séculos, houve impressionantes avanços no desenvolvimento de vacinas: no século XVIII, inventou-se a primeira vacina contra a varíola depois de observar uma vaca sofrendo da doença, no século XXI, os computadores podem fazer vacinas. Entre a vaca e o computador encontramos um longo caminho percorrido por grandes pesquisadores que lançaram as bases da vacinologia atual. ⁽⁵⁾   Em diante, descreveremos os principais acontecimentos da Historia da Vacina, afundando-nos em cada época e conhecendo aos personagens mais relevantes, que fizeram uma das mais importantes conquistas da medicina: reduzir e eliminar potencialmente muitas doenças infecciosas que produziam altas taxas de mortalidade a nossos antepassados.

II. UMA EPIDEMIA: A VARÍOLA.

Esta jovem de Bangladesh foi infectada com varíola em 1973. A varíola foi erradicada de Bangladesh, em dezembro de 1977, quando a OMS da Comissão Internacional oficialmente certificou. Autor da Foto: CDC  Centers for Disease Control and Prevention‘s/James Hicks, ID#:3265

A varíola foi uma doença exantemática, sistêmica, a mais contagiosa das doenças transmissíveis, epidêmica e cosmopolita, exclusivamente humana de etiologia viral, cujo reservatório é apenas o homem. Não tem tratamento específico e a única forma de prevenção e a vacinação. ⁽⁶⁾ O nome da varíola é derivado do latim «varius», que quer dizer “marcado, com manchas” e refere-se às protuberâncias que aparecem no rosto e no corpo das pessoas infectadas.

2.1.  Forma Clínica. Existem duas formas clínicas da varíola, a saber:

2.1.1. Varíola Maior. É a forma mais grave e mais comum de varíola, o que provoca uma mais extensa erupção cutânea e febre alta. Historicamente teve uma taxa de mortalidade de aproximadamente 20 – 50%. Existem quatro tipos de varíola maior:

• Ordinária. O tipo mais comum e ocorre em 90% ou mais dos casos. No segundo dia da erupção, os exantemas se vão enchendo de líquido e transformando-se em profundas pústulas que dão a sua aparência característica da doença (deixando cicatrizes profundas). Como há muitas pústulas, às vezes se ligavam uns aos outros e separava a epiderme da derme (erupção confluente). Dez dias depois da erupção, essas pústulas amadureciam e se estouravam, liberando um líquido opalescente (linfa). Dentro de duas semanas, eles tornaram-se crostas e começavam a cair, se o paciente tinha sobrevivido até então, era considerado curado, e não infeccioso no momento em que desaparecia a última pústula.  Historicamente, a varíola comum tinha uma taxa de mortalidade de 30% e se a erupção estava tornando-se confluente, até 62%.
•  Modificada. Muito rara e benigna, ocasionalmente ocorria em algumas pessoas previamente vacinadas. É muitas vezes foi confundido com a catapora e raramente era fatal.
•  Maligna ou Plana. Em um pouco mais de 5% dos casos e, cerca 72% ocorria em crianças. As pústulas não se enchiam com muito líquido (às vezes sangue) e ficavam ao nível da pele. Tradicionalmente, diz-se que a doença não arrebentava, a doença permanecia dentro do corpo. Apareciam sintomas graves de sepse. Era quase sempre fatal.
• Hemorrágica ou Varíola Preta. Rara e muito grave (cerca de 2% dos casos). Mais comum em adultos, se caracteriza por hemorragias graves subcutâneas, nas membranas mucosas e do sistema gastrointestinal, de aparência escurecida. Não aparecem pústulas, em vez disso, a pele tem um aspecto de queimada. Sua taxa de mortalidade também é próxima de 100%.

2.1.2. Varíola Menor ou Alastrim.  Foi uma variante da doença menos comum, muito menos grave, com taxas de mortalidade de até 1% ou menos. ⁽⁷⁾

2.2. Etiologia. 

O Orthopoxvirus é um dos maiores vírus que infectam os seres humanos, com cerca de 300 nm (nanômetros) de diâmetro, o que é suficientemente grande para ser visto como um ponto ao microscópio óptico (o único outro vírus que causa doença também visível desta forma é o vírus do molusco contagioso); tem envelope (membrana lipídica própria), o seu genoma é de DNA e é dos mais complexos existentes; fabrica as suas proteínas e replica-se numa área localizada do citoplasma da célula hóspede, sendo um dos poucos vírus com essa capacidade de se localizar em corpos de inclusão de Guarnieri (fábricas). O seu genoma é de quase 100,000 pares de bases, um dos maiores genomas virais. O DNA é bicatenar (hélice dupla) linear e com as extremidades fundidas. Ao contrário dos outros vírus, ele contém dentro de si suficiente quantidade enzimas necessárias para à produção de ácidos nucleicos e utiliza apenas a maquinaria de síntese proteica da célula. Daí que é dos poucos vírus de DNA citoplasmáticos. ⁽⁸⁾

2.3.  Transmissão.

A varíola é transmitida por via respiratória, pelo contado com pessoas infectadas através de gotículas de saliva presentes no hálito destas, também pode se transmitir por meio do contato direto com fluidos corporais infetados o com objetos contaminados, como lençóis, travesseiros, ou roupa. O vírus também pode atravessar a placenta e infectar o feto, embora a infecção congênita seja rara: a transmissão mais comum é pelo ar e a infecção inicial é geralmente, portanto nasofaringea ou bucal. Os seres humanos são os únicos portadores naturais do vírus da varíola, não se conhece casos de varíola transmitida por insetos ou animais. ^{(9) (10) (11)}

2.4.  Fisiopatologia.

Uma pessoa doente com a varíola pode às vezes transmitir o vírus no início da febre, mas atinge a sua capacidade máxima de transmissão quando começa a erupção. No geral, neste período a pessoa está muito doente e não consegui deambular na sua comunidade. A pessoa infectada pode transmitir a doença até a última crosta cair.

2.4.1.  Período de Incubação. O vírus da varíola ingressa através dos pulmões e se espalha por todo o corpo. Por alguns dias, a infecção vai lentamente de célula para célula. Este vírus é único porque que se reproduz no citoplasma e não no núcleo da célula devido a seu DNA. A exposição ao vírus é seguida de um período de incubação de entre 07 e 17 dias (média 12 e 14 dias), as pessoas não apresentam nenhum sintoma. Neste tempo, as pessoas não transmitem a doença.  

2.4.2. Sintomas.

a. Pródromo. Em seguida, as células onde se reproduziram os vírus começam a explodir, liberando bilhões de novos vírus, e a doença começa a se manifestar. Entre os primeiros sintomas da varíola, encontra-se a febre alta (40 – 41 °C), mal-estar, cefaleia, dorsalgia intensa, dor abdominal (distribuição centrífuga), prostração e às vezes vômitos. Durar entre dois e quatro dias e pode ser contagiosa.

b. Primeira Erupção. A erupção se apresenta em forma de exantemas, primeiro na língua e na boca. As mesmas transformam-se em úlceras que se abrem e espalham grandes quantidades de vírus na boca e na garganta. Neste momento a pessoa alcança a sua maior capacidade de transmissão. Mais o menos ao mesmo tempo em que se abrem as úlceras na boca, aparece uma erupção na pele que começa na face e vai se estendendo ao corpo e aos membros superiores e inferiores, até chegar aos pés e mãos. Geralmente a erupção se espalha pelo corpo todo em 24 horas. Quando aparece a erupção, a febre desce e é possível que a pessoa se sente melhor. O período dura uns quatro dias.

Ao terceiro dia do aparecimento, a erupção se transforma em protuberâncias. Ao quarto dia, as protuberâncias se enchem de um fluído denso e opaco, e quase sempre apresentam uma depressão no centro parecido com o umbigo; sendo isto a característica mais importante que permite diferenciar a varíola de outras doenças. Neste momento, a febre tende aumentar outra vez e se manter alta até que se formam as crostas sob as pústulas.

c. Erupção Pustulosa. As protuberâncias se transformam em pústulas muito elevadas, geralmente redondas e firmes ao tato, como se houvesse um objeto pequeno e redondo debaixo da pele. Muitas vezes as pessoas dizem que sentem como se tivessem balas de chumbo embutidas na pele. O período dura uns cinco dias e é contagioso.

 d.  Pústulas e Crostas. As pústulas começam formar uma carepa e depois uma crosta. Ao final da segunda semana, depois de aparecer a erupção, a maior parte das úlceras terão formado crostas. Este período dura uns cinco dias e é contagioso.

Fotografado no país da República do Benin, anteriormente conhecido como Daomé, na década de 1970, em algum momento durante a campanha de erradicação da varíola.A imagem mostrava uma criança pequena que sofreu um caso de varíola tão grave, que as pústulas maculopapulares que tinha se uniram ao longo de todo o corpo da criança. Autor: CDC/Jean Roy

e. Caída das Crostas. As crostas começam a cair e deixam marcas na pele que posteriormente se transformam em cicatrizes em forma de cova. A maioria das crostas vão cair na terceira semana de aparecida a erupção. O período dura um seis dias e é contagioso.

f.  Fim das Crostas. As crostas caíram e a pessoa não é mais contagiosa. ⁽¹²⁾

2.5. Origem.

A origem da varíola como uma doença natural perde-se na pré-história e desde sempre foi a causa de epidemias mortíferas. Acredita-se que apareceu cerca de 10.000 a. C., alguns autores pensam que surgiu quando apareceram as primeiras colônias agrícolas no nordeste de África, outros na Ásia. É possível que no Egito fossem encontradas os restos de varíola mais antigos, como foi descrito por Ferguson (1911) e Ruffer (1914) nas cicatrizes encontradas na pele de várias múmias, algumas tão cedo (1555 – 1096 a. C.), como na XVIII dinastia (1570 a. C.), na múmia de Ramsés V, falecido em 1157 a. C.

Acreditam-se os surtos inicias da varíola 0correu em certas regiões de Ásia Ocidental, mediatos do século VI.   A primeira epidemia conhecida da varíola ocorreu por volta de 1320 a. C. durante a guerra entre o império hitita do rei Shubiluliuma I e Egito do faraó Ay. Os prisioneiros egípcios transmitiram a doença para soldados e civis hititas, que logo se tornou numa praga gigante, espalhando-se por toda parte como uma maldição divina. O mesmo Shubiluliuma I faleceu, juntamente com seu filho e sucessor Arnuanda II. ⁽¹³⁾   Durante o primeiro milênio a. C. mercadores egípcios e levantinos transportaram a doença para terras remotas e, especialmente, para a Índia, onde se tornou num flagelo incessante ao longo dos próximos três mil anos. Os hindus acreditavam que a varíola foi devido à bênção da deusa da varíola Shitala (a fria), trazer suas marcas representava um sinal da graça divina e quando alguém estava doente acudia para adorá-la, de modo que a epidemia se espalhava mais rápido. Ainda hoje, os bebês na Índia são chamados genericamente de Kumara (ku: «fácil» e mara: «morrer»), que dizer “de morte fácil.” ⁽¹⁴⁾

A epidemia terá surgido de novo nos séculos II e III, matando grande proporção da população do Império Romano, como mais tarde faria na América. Entre 165 e 180 d. C. a praga Antonina ou praga de Galeno causou grandes danos ao exército e ao Império Romano. Acredita-se que até dois imperadores morreram por esta causa, matou entre três e sete milhões de pessoas. Segundo alguns historiadores como William McNeil entre outros, a varíola, o sarampo e a varicela foram os responsáveis da queda da população romana e do seu império. Nesta situação de debilidade, os povos germanos e outros teriam encontrado a oportunidade de se estabelecer nas terras quase vazias devido à epidemia no império.

Possivelmente na China, o Império Han caiu da mesma forma que o império romano. Julga-se que estas doenças foram importadas simultaneamente da Índia (onde é adorada desde tempos imemoriais a Deusa da Varíola, Shitala) para as duas grandes civilizações dos extremos da Eurásia, e foi precisamente nos século I e século II que as rotas comerciais para a Índia e a rota da seda para a China foram estabelecidas pela primeira vez, ligando as três regiões com grande débito de mercadorias e comerciantes. ⁽¹⁵⁾  

Espalha-se a partir da Ásia para a Europa e do Norte da África durante a Idade Média, foi levada para a Espanha pelos mouros, quando a dominação islâmica se espalhou por toda a Península Ibérica e fortemente influenciada pelas Cruzadas ou grandes movimentos de tropas de homens, geralmente dos estratos sociais mais baixos, que resgatavam objetos de pessoas mortas das Terras Santas, e assim transmitindo o fator etiológico à população suscetível. Durante outra epidemia, em 540, o bispo Marius Avenches, chamou-a “varíola” (do latim varius, «manchado», ou varo, «pústula»).  

No século X, o grande cientista árabe Rhazes, realizou a primeira descrição completa da varíola e observou em seus relatórios que o médico Ahron já a conhecia no século VII.

Só depois desta época teria sido a varíola frequente na Europa, e naturalmente atingindo as crianças não imunes, ao contrário das epidemias raras, que matam os adultos. A infecção das crianças, com morte das susceptíveis, mas por outro lado propiciando  imunidade aos sobreviventes, causa menos danos para uma civilização que a de adultos já ensinados (com profissões e ofícios próprios necessários para o desenvolvimento da sociedade), onde se explicam os graves problemas criados em Roma pela morte de adultos que não tinham encontrado a doença nas suas infâncias. ⁽¹⁶⁾

No México, quando os espanhóis chegaram, em 1517, havia mais de 10 milhões de astecas, um século mais tarde, houve apenas um pouco mais de um milhão e meio. Desde o início do século XVI, a população nativa americana nunca havia sido exposta à doença que levaram os conquistadores. Em 1520 chegou às praias de Zempoala, Veracruz, um escravo negro, doente com varíola chamado Francisco Eguia.  Este é considerado o primeiro caso de varíola na América; provocando a epidemia chamada Hueyzahuatl, que quer dizer “a grande lepra” ou “grande explosão”. O vírus da varíola encontrou a população da grande Tenochtitlán num estádio de susceptibilidade imunológica que permitiu a sua propagação com consequências graves, esgotando a população e causando várias mortes. Desde então a doença se espalhou pelo continente todo. ⁽¹⁷⁾ Esta doença foi uma das principais responsáveis pela destruição das populações nativas. ⁽¹⁸⁾

A varíola assolou especialmente crianças, que ainda não tinham desenvolvido defesas. Provavelmente foi o maior assassino de crianças na história da humanidade. Era uma doença da infância e teria que acontecer, como a caxumba ou sarampo, mas com uma taxa muito mais elevada de mortalidade e cegueira, sem mencionar os sinais horríveis na face e no corpo. Na Índia, proibiu-se nomear as crianças até que eles contraíram a doença e sobreviverem e, na Europa, o Conde da Condamine afirmava que «nenhum home podia-se ousar considerar um filho como seu, até que ele sobreviver à doença». ⁽¹⁹⁾

No Brasil foi primeiramente referenciada em 1563 na Ilha de Itaparica causando grande número de casos e óbitos, principalmente entre os indígenas. Juntamente com o sarampo, varicela e outras doenças, ela matou mais de 90% da população nativa do continente, derrotando e destruindo as civilizações Asteca e Inca. Acredita-se que a varíola tenha sido introduzida propositadamente na população nativa pelo exército de Hernán Cortés e Francisco Pizarro para derrotar as civilizações nativas da América Latina. No caso do Império Inca, a disseminação da varíola tinha se espalhado com extrema rapidez, ocasionando a morte do Inca Atahualpa e dos seus sucessores imediatos, antes mesmo dos espanhóis chegarem aos Andes. A morte do inca e seus sucessores levou o Império à guerra civil, permitindo aos espanhóis conquistá-lo em seguida. ⁽²⁰⁾

A falta de conhecimento científico sobre o problema e as deploráveis condições de higiene ​​das populações influiu na alta mortalidade registrada durante os séculos XVII e XVIII, com um saldo de mais de 300 000 mortes, só na Europa e um tercio dos sobreviventes quedavam cegos devido às úlceras nas córneas. Entre 20% e 60% de doentes morriam e até 80% das crianças em Londres e 98% em Berlin. ^{(21) (22)}   Na Europa, a doença foi contraída por reis e imperadores, bem como por pessoas comuns e bebês. Entre os notáveis ​​que adoeceram e sobreviveram encontramos: George Washington, Abraham Lincoln, Wolfgang Amadeus Mozart, Ludwig Van Beethoven (Jose Stalin) e até Lucky Luciano.

Encontramos vários notáveis que morreram por causa da varíola: o Rei do Siam Boramaraja IV, em 1534, o rei e a rainha do Ceilan  Kandy e todos os seus filhos, em 1582, o Príncipe Baltasar Carlos, herdeiro do trono de Espanha, em 1646; William II de Orange e sua esposa, Henrietta Stuart em 1650, Go-Komyo, imperador do Japão, em 1654, o Shunzhi imperador da China em 1661, o rainha Mary II da Inglaterra em 1694; Nagassi da Etiópia em 1700; Higashiyama do Japão em 1709, o Sacro Imperador Romano José I, em 1711, Louis I da Espanha em 1724, o zar Pedro II da Rússia em 1730, Ulrika Leonor da Suécia, em 1741 e Louis XV da França em 1774. ⁽²³⁾   Postularam-se várias hipóteses sobre a origem da varíola. Alguns autores propuseram a existência de uma semente inata no corpo, um humor, ou fermentação que se misturaria com a linfa, mais cedo ou mais tarde, durante a vida do indivíduo, esta semente era estimulada por um agente externo, aparecendo os sintomas da doença. Outros relacionavam a varíola com uma substância presente na atmosfera circundante que se transformava num perigo para a saúde. Uma terceira hipóteses postulava a invasão de sangue por uma animaculi através de poros que quebraram na corrente sanguínea.   No início do século XVIII, foi comummente aceitada a hipóteses corpuscular, de acordo com o qual a doença era devido a agentes externos, como partículas finas e sólidas, que invadiam o corpo, provocando a alteração do humor e, especialmente do sangue. Explicou-se a ação de partículas infecciosas no corpo através de uma combinação de veneno com um processo inflamatório. ⁽²⁴⁾   Em 1977 o jovem de 23 anos, Ali Maow Maalin, residente na cidade de Merca (Somália), foi o último homem a contrair varíola fora dos laboratórios, mas se recuperou. E só em 1978 a varíola vitimou à médica Janet Parker num laboratório inglês por erro. ⁽²⁵⁾

Em 08 de maio de 1980, a varíola foi considerada oficialmente extinta, durante a Assembleia Mundial da Saúde do Terceiro Mundo ⁽²⁶⁾ e foi a primeira doença combatida globalmente. O êxito extraordinário foi graças à cooperação dos países do mundo todo na intensa campanha de vacinação. ⁽²⁷⁾ Logo após a erradicação foi acordado que todas as cepas do vírus que restavam foram destruídos ou transferidos para um ou outro dos dois laboratórios de conservação, um localizado nos Estados Unidos (Centro de Controle de Doenças) e outro na Rússia (laboratório Vector). Esse processo foi concluído no início de 1980 e, desde então, nenhum outro laboratório teve oficialmente o acesso ao vírus causador da varíola. Alguns governos acreditam que o risco do vírus da varíola existe em outros lugares além desses dois laboratórios, bem como a possibilidade de sua libertação, com a intenção de causar danos. Embora seja impossível avaliar o risco, no caso de isso acontecer, a Organização Mundial de Saúde, a pedido dos países, está tentando ajudar os governos a preparar-se para essa eventualidade. ⁽²⁸⁾

III.                UMA TENTATIVA DE PREVENÇÃO: A VARIOLIZAÇÃO.

Nos tempos antigos, acreditava-se que a doença era um castigo com que os deuses caprichosos puniam a humanidade; mas no Extremo Oriente surgiu uma prática que dava provas de que algumas ideias heréticas foram bastante saudáveis, e de fato revelaram que as soluções para algumas doenças eram mais mundanas do que divinas.

Os estudiosos da época observaram que os doentes que sobreviviam à varíola não desenvolviam novamente a doença; houve epidemias benignas, com uma taxa mínima de óbitos e epidemias graves, produzindo um grande número de óbitos, assim era uma vantagem adoecer numa epidemia branda e manter-se protegido pela vida toda. Vários procederes foram utilizados pela humanidade contra esta terrível doença. O homem, na dura realidade de que não havia nada que detivesse a varíola, optou por se inoculá-la e adoecer com a forma branda da varíola ou morrer sem fazer nada.   A variolização ou contaminação com o vírus da varíola era o único procedimento e foram praticados desde tempos remotos em vários povos ⁽²⁹⁾ da África e da Ásia, como hindus, egípcios, persas, circassianos, georgianos, árabes. ⁽³⁰⁾ A variolização foi a primeira tentativa da humanidade de evadir as doenças infecciosas.

3.1.       Índia. As crianças eram vestidas com roupas de pacientes com varíola impregnada com o conteúdo das pústulas variolosas; as feridas eram cobertas com as mesmas roupas.

3.2.       China. A inoculação foi praticada desde tempos muito antigos (2.000 – 3.000 a. C.). De acordo com o padre jesuíta Dentrecolles, consistia em embeber um pedaço de pano que era enrolado no paciente com um pouco de pus das lesões dermatológicas da varíola, atingido com isso, a formação de um tampão que era inserido através das narinas de pessoas saudáveis ⁽³¹⁾​​ porque eles imaginaram que provocar um ataque brando de varíola poderia impedir um ataque completo mais tarde; outro método utilizado no país asiático foi moer a crosta de uma ferida de varíola tirada de um sobrevivente até transformá-la em pó e, usando um tubo de bambo, sopravam esse pó numa das narinas. Se o paciente era homem, o pó era soprado na narina esquerda; se era mulher, na narina direita. A pessoa, então, geralmente, mas nem sempre, desenvolvia um caso brando de varíola, mesmo que o pó tivesse seis meses de idade e era secado ao sol.

O livro «O tratamento correto da varíola», atribuído a uma monja budista que viveu durante o reinado de Jen Tsung (1022 – 1063), descreve a pratica da arte de inoculação antivariólica a partir de doentes que sofriam varíola. Outro livro «O Espelho de Ouro da Medicina», descreveu quatro tipos de inoculação antivariólica. ⁽³²⁾

3.3.       Ásia Central. A técnica de variolização mais praticada foi por inoculação sob a pele ou na derme, realizada através de punção ou incisão, introduzindo a substância inoculada abaixo da derme ou se espalhava o conteúdo das pústulas na derme irritada ou danificada por um emplastro. ⁽³³⁾

3.4.       África. Nos povos africanos se praticava a inoculação, esfregando o pus de um paciente numa incisão previamente feita à pessoa que se queria proteger, às vezes no dorso da mão esquerda e outras na prega da coxa ou do cotovelo. Assim se protegiam aos escravos para evitar que seus donos perderam a sua “mercadoria”. ⁽³⁴⁾   3.5.       Turquia. Realizava-se a variolização desde o século XVI, tornando-se muito popular pela proteção que lhe fosse concedida a escravas caucasianas, famosas por sua beleza, das marcas que costumavam deixar a doença, o que representa um elemento de perda de seu valor no mercado. ⁽³⁵⁾ Uma escrava protegida contra a doença tinha maior estimação no mercado, porque dava segurança para o comprador que não seria desfigurada. ⁽³⁶⁾  

3.6.       Europa. A variolização por inoculação sob a pele é conhecida na Europa no início do século XVIII, principalmente, por uma comunicação do médico Emmanuel Timoni (o primeiro europeu que estava interessado nesta prática) e introduzida, por Lady Mary Wortley Montagu, esposa do embaixador Inglês em Constantinopla, e senhora muito enérgica e sem prejuízos, que sobreviveu à varíola. Enquanto vivia em Constantinopla, Lady Montagu observou médicos turcos praticando inoculação sobre as pessoas de lá. Determinada a manter sua própria prole livre da doença, pediu para o médico da embaixada variolizar seu filho de cinco anos em 1718. Depois de mostrar a reação habitual de contrair a doença na forma leve, a criança se recuperou rapidamente.   Às experiências de Timoni seguiram outros relatórios enviados de diferentes partes do Oriente. As autoridades médicas inglesas reconheceram a importância desta prática, mas ninguém prestou atenção até 1721, quando, três anos após de seu retorno para a Inglaterra e de ante de um novo surto de varíola, Lady Montagu decidiu inocular a sua filha.

Como resultado, Lady Montagu começou a falar dessa nova-velha técnica para todo o mundo e incentivou-a no Reino Unido; tentou convencer sua amiga, a princesa de Gales a fazer o mesmo com seus filhos, espalhando a notícia entre muitas famílias nobres. Alguns médicos britânicos ilustres, como Sir Hans Sloane (médico do rei), eram a favor da prática. Sir Hans Sloane, estava muito interessado e concordou com seis condenados a morte que esperavam ser enforcados em uma prisão: sua liberdade em troca de ser inoculados e expostos à varíola. Muitos médicos participaram da experiência que foi um sucesso, os seis sobreviveram. Para ter certeza do sucesso possível, a princesa de Gales fez variolizar seis órfãos, que foram depois introduzidos em um ambiente infectado e não ficaram doentes. Com esta prova como antecedente foram variolizados os filhos dos príncipes de Gales, em abril de 1722. Assim foi como o procedimento se estendeu na Inglaterra, onde se instalaram casas especiais para a variolização, na qual especialistas trabalharam. ^{(37) (38) (39)}   O exemplo dado pela Corte Inglesa em 1722 foi a melhor recomendação sobre os benefícios da variolização. O procedimento, que foi lançado originalmente na Inglaterra, se espalhou por toda Europa a partir de 1749, quando foi introduzido pela primeira vez em Genebra ⁽⁴⁰⁾ e alcançou um grande sucesso na França. ⁽⁴¹⁾ Foram imunizados: as princesas reais Amélia e Caroline da Inglaterra, Luís XVI da França e Catarina II da Rússia. ⁽⁴²⁾

3.7.       As Américas. Cotton Mather (1662-1728) e o médico Zabdiel Boyslton (1680-1768), ambos de Boston, foram os introdutores da variolização nas colônias americanas. Mather tinha lido da prática em publicações inglesas que se tratava das experiências de Timoni e outros médicos. Em 1721, confrontado uma grave epidemia de varíola, Mather sugeriu aos médicos de Boston realizar a variolização. Só Boyslton apoiou-o, inoculando seu filho e dois escravos.   Após a polêmica, a variolização foi aceita, e Zabdiel Boylston variolizou 243 pessoas durante a epidemia de Boston.  Na mesma cidade, em 1764, um novo surto de varíola levou à criação de dois hospitais particulares para inoculação. John Adams, mais tarde presidente dos Estados Unidos, submeteu-se ao tratamento. Este era prolongado, levando entre três a quatro semanas de internação e de duas a três em convalescença. George Washington ordenou, durante a Revolução, a variolização de todo o Exército dos EUA, e, a fim de aplicar esta técnica é estabelecida hospitais em várias partes do país, em 1777. Teve um papel importante neste fato, a influência de John Morgan, um médico militar que, em 1776, escreveu “Recommendation of inoculation according to Baron Dimsdale’s method”. ^{(43) (44)}

Embora muitas vidas forem preservadas graças à variolização, desde sua introdução na Europa no século XVIII, o método sempre enfrentou uma oposição ferrenha. A sua aplicação não estava livre de perigo, já que o produto que foi inoculado era pus extraído de uma pústula recente. O método mais comumente feito foi impregnação do pus em fios que foram deixados secar, e depois colocados sub os ferimentos recentemente provocados, dando a possibilidade para aqueles submetidos ao procedimento contrair outras doenças, sobretudo sífilis. Assim como, morrer e desenvolver formas graves da varíola. Portanto, a variolização ainda não era naquela época, um método de prevenção adequado e se devia encontrar um procedimento que, além de imunizar de forma segura, não fosse perigoso. ^{(45) (46)}

IV.     UMA DESCOBERTA: A VACINA

Vacina deriva do latim vaccinae, que quer dizer “vaca”.  Inicialmente, vacinar significava adoecer com varíola; vacinação era a inoculação da vacina, vaccinia era o fluido utilizado para o procedimento e vacinado era quem foi inoculado com a vacina. ⁽⁴⁷⁾   Uma observação popular fez que alguém com raciocínio lógico se projetara uma experiência científica. Os produtores de leite de vaca observam que as mulheres responsáveis pela ordenha eram resistentes depois de contrair varíola das pústulas infectadas das úberes das vacas leiteiras, produzindo uma condição que Jenner chamou Variolae vaccinae, varíola bovina ou cowpox. Estas pústulas eram muito semelhantes àquelas produzidas nos braços das pessoas variolizadas. ⁽⁴⁸⁾

Edwar Jenner (Berkeley, 17 de maio de 1749 – Berkeley, 26 de janeiro de 1823), naturalista e médico britânico. Aos oito anos foi variolizado durante um surto endêmico de varíola ocorrido em Glouwcestershire, em 1757. ⁽⁴⁹⁾

Jenner relatou essa observação ao seu professor e mentor, John Hunter (1728-1793). Ele aconselhou-lhe verificar a validade da observação desenvolvendo uma experiência, onde tinha que reproduzir a varíola bovina nas pessoas, e que, mais tarde, poderia ser demonstrada a resistência à inoculação intencional da varíola. Para esse fim, Jenner concebeu uma experiência em que ele tinha, necessariamente, que utilizar um humano. Isso aconteceu em Londres, em 1721, para testar a eficácia da variolização. Na ocasião, ele convenceu três homens e três mulheres, criminosos condenados de comutar suas sentenças deixando-se inocular com a varíola bovina. Os seis sobreviveram e ganharam sua liberdade.   Consequentemente, no tempo em que Jenner começou sua experiência já tinha um histórico desses prisioneiros, e além das centenas de milhares de variolizados que, para 1796, havia no mundo, incluindo o mesmo Jenner. Assim que, o médico do interior do país, gentil e eloquente, que tinha certa reputação por ter publicado algumas obras médicas, persuadiu seu jardineiro, para permitir que seu filho, de oito anos, chamado James Phipps, fosse inoculado com a secreção de uma úlcera da mão da leiteira Sarah Nelmes, que tinha sido infectada com varíola bovina de uma vaca chamada “Casula” (cuja pele está, até hoje, em exposição na biblioteca do Hospital de Saint George de Londres).

Jenner descreveu a experiência no seu famoso livro “An Inquiry Into the Causes and Effects of the Variolæ Vaccinæ, a Disease Dicovered in Some of the Western Counties of England”: ⁽⁵⁰⁾   «Para melhor observação da evolução da infecção, inoculei a Variolae vaccinae a uma criança sana de oito anos. A vacina veio de uma pústula no braço de uma leiteira, que tinha pegado a doença da vaca de seu patrão. Em 14 de maio de 1796 injetei-a a criança através de dois cortes superficiais no braço, cada qual com a largura de um polegar”.

“O sétimo dia ele se queixou de peso no ombro, o nono, perda de apetite, teve um pouco de frio e uma leve dor de cabeça, durante o dia, ficou doente e passou a noite inquieto, mas no dia seguinte ele voltou a se sentir bem. A área dos cortes evoluiu para a fase de drenagem, oferecendo exatamente a mesma aparência que adquiriam as lesões variolosas…”.   “Para se certificar de que a criança, levemente infectada com Variolae vaccinae, na verdade havia sido imunizada contra a varíola, em 01 de julho, injetei-lhe material varioloso que havia extraído anteriormente de uma pústula humana. É amplamente aplicado por vários cortes e perfurações, mas não resultou em qualquer ataque da varíola”. “Nos braços apareceram os mesmos sintomas que provocam as substâncias variolosas em crianças que sofreram varíola ou variolae Vaccinae. Após alguns meses, voltei inoculá-lo material varioloso, que desta vez não produz efeitos visíveis no corpo».   Jenner chamou este método “vaccínia”, por Varíola vaccinae ou varíola bovina, de onde ele tirou a ideia e o material. Além disso, tinha demonstrado que a vaccínia podia proceder direitamente de seres humanos e não necessariamente do gado. É assim como nasceu a primeira vacina.   Esta experiência serviu para demonstrar os benefícios da vacinação com varíola bovina em contraposição da variolização, a linfa bovina era o material ideal para vacinar: a imunização com a varíola vacuna não produzia pústulas, não causava risco de morte nem era foco de infecção através das pessoas vacinadas. Além disso, era um a técnica relativamente fácil de executar, de modo que no livro “Origem e descoberta da vacina”, recomendava-se sua prática por parte dos pais ou responsáveis das crianças:   «A inoculação da vaccinia não pede qualquer preparação, nenhum cuidado especial ou qualquer remédio que deve preceder, acompanhar ou seguir.” “Também é possível praticar em todas as idades e em todas as estações”.   “A vaccinia não prejudica a sociedade, pois não se espalha a sua infecção por esta doença, nem é comunicada pelo ar, nem roupas, nem por simples contato (como a varíola), só através da incisão”.   “O procedimento da vaccinia é fácil e indolor, é só fazer na pele algum ferimento ou incisões com a ponta de um instrumento embebido em fluido dos grãos da varíola vaccinae. Pais, mães, apoderados ou babas, também podem praticar com a mesma utilidade e bom sucesso: é toda a atenção e cuidado necessárias, reduz-se apenas ao modo de fazer as picaduras das inoculações…”.   “Finalmente a inoculação de vaccinia é tão segura, que jamás é acompanha nem segue nenhum dano ou acidente grave. Os fenômenos essenciais se acabam sozinhos e precisamente no local das picaduras». ⁽⁵¹⁾   Jenner enviou um relatório com suas observações à Royal Society (Academia de Ciências do Reino Unido), que o rejeitou, porque as provas que ele apresentou foram consideradas insuficientes. No entanto, ele continuou a suas experiências com resultados semelhantes, inoculando outras crianças, inclusive seu próprio filho. Em 1798, publicou um livro de 75 páginas e quatro tabelas, titulado «Uma investigação sobre as causas e efeitos da Variolae vaccinae«, descrevendo de forma breve e clara a varíola bovina e ofereceu detalhes a cerca de vinte e três observações. Iniciando assim uma campanha em prol da sua «vacina» que foi muito discutida. ^{(52) (53) (54)}

Mas, em pouco tempo, a vacina conquistou a Inglaterra. Em 1799, era criado o primeiro instituto vacínico em Londres. Na última década do século XVIII se espalhou a notícia de que na Inglaterra se tinha encontrado um material de vacinação ideal e, quando Viena foi abatida em 1800, por uma grave epidemia de varíola, Johann Peter Frank (1745-1821), diretor do Hospital Geral daquela cidade, vacinou junto com ele vinte e seis crianças em 01 de novembro de 1801. Nas crianças foram formadas pústulas que foram cobertas com crostas, que finalmente caíram. Dias depois, em 12 de novembro, treze dessas crianças foram inoculados com a varíola verdadeira e nenhuma deles teve reação alguma, devido a que todas elas foram imunizadas.Em 1802, fundava-se a “Sociedade Real Jenneriana” para a Extinção da Varíola. ⁽⁵⁵⁾

O trabalho de Jenner foi recebido com frieza, pois expôs ideias que na época eram muito estranhas. Os cientistas da época, e até mesmo a Associação Médica de Londres, muitas vezes ofereceram críticas violentas e injuriosas, procurando ridicularizá-lo, denunciando como repulsivo o processo de infectar pessoas com material colhido de animais doentes. Grupos religiosos alertavam para o risco da degeneração da raça humana pela contaminação com material bovino: a vacalização ou minotaurização. Mesmo a partir do púlpito foi pregando que a vacina era uma ação anticristã. O Papa Pio VII diz referente à vacina: “Deus não pode querer que sua obra seja maculada, permitindo que se inocule no homem a linfa de um ser inferior, como é a vaca.” Mas Jenner não descansou e o material experimental que havia acumulado em 1800 já era tão grande, que até mesmo os céticos começaram a acreditar nele. ^{(56) (57)}

Após a aplicação do método em Viena, logo se fiz o mesmo em todos os estados e se reconheceu a grande importância de sua descoberta. Em 1802, o Parlamento Inglês agradeceu-lhe com uma doação de 10,000 libras esterlinas. Cinco anos depois, ele recebeu a mesma gratidão com uma nova dupla doação. ⁽⁵⁸⁾ Finalmente, a vacinação acabou prevalecendo, mas hoje seus métodos de teste são inaceitáveis ​​porque violam os princípios da ética médica. ⁽⁵⁹⁾   O sucesso foi tanto que, em 1805, Napoleão Bonaparte obrigou que todos seus soldados fossem vacinados, o que gerou alguns conflitos.   Os problemas decorrentes da linfa humana levaram à difusão da vacina antivariólica de origem animal, aperfeiçoada a partir das descobertas da microbiologia. Conseguia-se a vacínia (vírus vacinal), raspando-se a pele de vitelos com cowpox (varíola de vaca). O produto obtido era, então, filtrado, para evitar a contaminação por outros agentes patogênicos. A vacínia (Poxvirus officinale) é um mutante obtido no laboratório pela passagem seriada do vírus da varíola de vaca em pele de vitelo ou de coelho. Foram realizadas várias tentativas de cultura do vírus vacínico fora do vitelo, mas a produção da vacina contra a varíola só sofreu uma grande modificação com a introdução da técnica de cultivo de vírus em embrião de pinto. Mais tarde, ela passou a ser liofilizada, isto é, ter sua umidade retirada, transformando-se numa pastilha e sendo reconstituída no momento da aplicação. Este processo deu maior estabilidade à vacina. No Brasil, a vacina cultivada em ovo embrionado foi implantada pelo então Instituto Oswaldo Cruz, que já dominava essa tecnologia, usada na produção do imunizante contra a febre amarela. Foram diversas as técnicas de vacinação contra a varíola: escarificação (incisão na pele), pressão múltipla (esfregar uma agulha paralelamente à pele), punção múltipla (várias picadinhas com uma agulha), broca (rodar um tubo capilar cortado com a vacina sobre a pele), injeção intradérmica e pistola. ⁽⁶⁰⁾

Em 1840, o governo britânico proibiu qualquer outro tratamento para a varíola além do preconizado por Edward Jenner. Ele decidiu não patentear sua descoberta, pois acreditava que isso iria tornar a vacinação muito cara e fora do alcance da maioria da população.   Atualmente a Organização Mundial da Saúde (OMS) define: “Vacina, uma preparação destinada a gerar imunidade contra uma doença, estimulando a produção de anticorpos. Pode ser, por exemplo, uma suspensão de microorganismos atenuados ou mortos, ou produtos derivados de microrganismos. O método mais comum de administração das vacinas é a injecção, embora alguns são administradas com pulverização oral ou nasal”. ⁽⁶¹⁾   O Ministério da Saúde (Brasil, 2001) define: “A vacina é o imunobiológico que contém um ou mais agentes imunizantes (vacina isolada ou combinada) sob diversas formas: bactérias ou vírus vivos atenuados, vírus inativados, bactérias mortas e componentes de agentes infecciosos purificados e/ou modificados quimicamente ou geneticamente”. ⁽⁶²⁾

V.       CONCLUSÃO.

A varíola é uma doença antiga causada pelo vírus da varíola. Alguns de seus sintomas são febre alta e fadiga. Em seguida, o vírus produz uma erupção cutânea característica, especialmente na face, braços e pernas. Os grãos são cheios com um líquido claro que mais tarde se torna pus e formando crostas que, finalmente, seca e cai. A varíola era fatal em 30% dos casos e sua erradicação teve suas origens em um programa de vacinação global, liderada pela Organização Mundial da Saúde, depois de um longo e difícil processo que consistia na identificação de todos os casos existentes assim como pessoas que estiveram em contato com os infectados, e vaciná-los, sem exceção. O último caso natural conhecido ocorreu na Somália em 1977. Desde então, os únicos casos conhecidos se devieram a um acidente de laboratório em Birmingham (Inglaterra) em 1978, o que levou à morte de uma pessoa e um surto de alcance limitado. ⁽⁶³⁾   A varíola foi a primeira doença erradicada pelo homem, graças à intensa campanha de vacinação em todo o mundo, a sua erradicação foi anunciada em 1980 pela Organização Mundial da Saúde.

Não há tratamento para a doença uma vez que o paciente já a tenha desenvolvido, mas a vacina aplicada até poucos dias depois da exposição ao vírus pode impedir que a doença se desenvolvesse.  

VI.     REFERÊNCIAS.

1. GONZALEZ CARDENAS, Daisy M.; REYES GONZALEZ, María E.; FOMENTAL HIDALGO, Berta; et al. La Variolación y el Advenimiento de la Vacuna contra la Viruela. Rev. Haban Cienc. Méd. [online]. 2007, vol. 6, n° 2 [citado  2013-11-07], pp. 0-0. Disponível em: <http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1729-519X2007000200003&lng=es&nrm=iso>. ISSN 1729-519X.
2. UNIVERSIDAD VIRTUAL DE SALUD CUBA. Febrero 10 de 1804. Introducción de la Vacuna contra la Viruela en Cuba. Infomed-Centro Nacional de Información de Ciencias Médicas [online]. 2012. [citado  2013-11-07]. Disponível em: http://uvs.sld.cu/febrero-10-de-1804-introduccion-de-la-vacuna-contra-la-viruela-en-cuba
3. RIBEIRO FILHO, Ariovaldo e DIAS PAULO, Ana L. Vacinação. Similia Clínica de Homeopatia [online]. 2012. [citado  2013-11-06]. Disponível em: http://www.similia.com.br/dicas-saude/vacinas.html
4. PÉREZ SANTIZ, Julia M., TOMASÉN SANTOVENIA, Santa e BENÍTEZ PÉREZ, Nora C. Inmunidad – Inmunización. Instituto Superior de Ciencias Médicas filial de Sagua La Grande, Santa Clara, Villa Clara [online]. 2002, 6 (4). [citado  2013-11-06]. Disponível em: https://www.google.com.br/url?sa=t&rct=j&q=&esrc=s&source=web&cd=1&ved=0CCUQFjAA&url=http%3A%2F%2Fwww.medicentro.sld.cu%2Findex.php%2Fmedicentro%2Farticle%2Fdownload%2F618%2F649&ei=7RN8UqarFaa3sATzg4HQAQ&usg=AFQjCNFrZdn6AjJH2RnCLnUtlpHSQUGu-Q&bvm=bv.56146854,d.cWc
5. SESMERO LILLO, María Ángeles. Historia de la Vacuna. Vacunación.ORG. Asociación Española de Vacunología [online]. 03.11.2006. [citado  2013-11-09]. Disponível em: http://www.vacunas.org/es/info-publico/historia-de-las-vacunas/2822-introduccion
6. BURSTEIN ALVA, Zuño. VIRUELA (CIE -9 – 050, CIE -10 B03). Revista Peruana de Medicinna Experimental y Salud Pública [online]. 2003, vol. 20, N° 1 [citado  2013-11-19], pp. 58-60. Disponível em: <http://www.scielo.org.pe/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1726-46342003000100011&lng=es&nrm=iso>. ISSN 1726-4634.
7. DEPARTAMENT OF HEALT, NORHT DAKOTA. Viruela, Acerca de la Enfermedad [online]. 2013. [citado  2013-11-19], pp. 1-2. Disponível em: http://www.ndhan.gov/data/translation/Smallpox-About%20the%20Disease%20-%20Spanish.pdf
8. WIKIPÉDIA A ENCICLOPÉDIA LIVRE. Varíola [online]. 2013. [citado  2013-11-07]. Disponível em: http://pt.wikipedia.org/wiki/Var%C3%ADola#Diagn.C3.B3stico_e_tratamento
9. Op cit (7).
10. Op cit (1).
11. LOPEZ ESPINOSA, José Antonio. El Bicentenario de la Introducción de la Vacuna en Cuba. Rev. Cubana Salud Pública [online]. 2004, vol.30, n° 2 [citado  2013-11-07], pp. 0-0. Disponível em: <http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0864-34662004000200012&lng=es&nrm=iso>. ISSN 0864-3466.
12. Op cit (7).
13. EPORTUGÊSE. História da Primeira Vacina [online]. 26.04.2012. [citado  2013-11-06]. Disponível em: http://eportuguese.blogspot.com.br/2012/04/historia-da-primeira-vacina.html
14. Op cit (1).
15. 0p cit (8).
16. Op cit (1).
17. FRANCO PAREDES, Carlos; LAMMOGLIA, Lorena; SANTOS-PRECIADO, José I. Perspectiva histórica de la viruela en México: aparición, eliminación y riesgo de reaparición por bioterrorismo [online]. 22.10.2013. [citado  2013-11-12]. Disponível em: http://www.medigraphic.com/pdfs/gaceta/gm-2004/gm043h.pdf
18. Op cit (8).
19. Op cit (6).
20. Op cit (8).
21. Op cit (1).
22. Op cit (8).
23. FIORENTINI, Hugo. La Historia de La Vacuna y La Viruela [online]. 2013 [citado  2013-11-12]. Disponível em: http://www.hugofiorentini.com.ar/la-historia-de-la-vacuna-y-la-viruela/.
24. LEÓN SANZ, Pilar e BARETTINO COLOMA, Dolores. Polémica sobre la Inoculación de las Viruelas [online]. 2013. [citado  2013-11-20]. Disponível em: http://www.navarra.es/NR/rdonlyres/AE2B3A36-0440-4096-9874-286D50368283/146652/polemica_viruelas.pdf
25. GALINDO SANTANA, Belkys M.; BERDASQUERA CORCHO, Denis; ALFONSO BERRIO, Lázara; et al. Balmis y su Humanitaria Contribución para la Eliminación de la Viruela. Rev. Cubana Salud Pública [online]. 2005, vol. 31, n° 3 [citado  2013-11-07], pp. 0-0. Disponível em: <http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0864-34662005000300013&lng=es&nrm=iso>. ISSN 0864-3466.
26. Op cit (8).
27. WORLD HEALTH ORGANIZATION. Smallpox Vaccine [online]. 06.2002. [citado  2013-11-09], pp. 0-0. Disponível em: http://www.who.int/vaccines/en/smallpox.shtml
28. ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE LA SALUD. El Programa de Erradicación de la Viruela (1966-1980) [online]. 05.2010. [citado  2013-11-09], pp. 0-0. Disponível em: http://www.who.int/features/2010/smallpox/es/
29. INTRODUÇÃO À IMUNOLOGIA E VACINAÇÃO POR EDWARD JENNER [online]. 2013. [citado  2013-11-08]. Disponível em: http://es.scribd.com/doc/129579248/Introducao-a-Imunologia-A-vacinacao-por-Edward-Jenner
30. Op cit (1).
31. REVISTA DA VACINA. MINISTÉRIO DA SAÚDE – CENTRO CULTURAL DA SAÚDE. A História das Vacinas: Uma Técnica Milenar [online]. Módulo 7 [citado  2013-11-06] pp 1-3. Disponível em: http://www.ccms.saude.gov.br/revolta/pdf/M7.pdf
32. Op cit (1).
33. APOSTILA DE IMUNOLOGIA (VARIOLIZAÇÃO NA CHINA E LOUIS PASTEUR) [online]. 2013. [citado  2013-11-08]. Disponível em:  http://es.scribd.com/doc/129584454/Apostila-de-Imunologia-Variolizacao-na-China-Louis-Pasteur
34. Op cit (5).
35. Op cit (9).
36. Op cit (1).
37. Op cit (24).
38. Op cit (9).
39. Op cit (1).
40. Op cit (9).
41. Op cit (1).
42. Op cit (9).
43. Op cit (1).
44. Op cit (23).
45. HARTWIG, Daiane. Vacinologia e Engenharia de Vacinas: História das Vacinas e Conceitos em Vacinologia [online]. [citado  2013-11-06]. Disponível em: http://www.ufpel.edu.br/biotecnologia/gbiotec/site/content/paginadoprofessor/uploadsprofessor/f7bf4b5f253ea02b6e3b736af174f193.pdf?PHPSESSID=ae96c8bd52c84baaa39ed1381f845a12
46. Op cit (31).
47. Op cit (9).
48. GARCIA CACERES, Uriel. La implantación de la viruela en los Andes, la historia de un holocausto. Revista Peruana de Medicina Experimental de Salud Pública [online]. 2003, vol. 20, n° 1. [Citado  2013-11-20], pp. 41-50. Disponível em: <http://www.scielo.org.pe/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1726-46342003000100009&lng=es&nrm=iso>. ISSN 1726-4634.
49. WIKIPEDIA, A ENCICLOPÉDIA LIVRE. Edwar Jenner. [online]. 07.07.2013. [Citado  2013-11-09]. Disponível em: http://pt.wikipedia.org/wiki/Edward_Jenner
50. Op cit (47).
51. Op cit (5).
52. MARTÍNEZ MEDINA, NURIA. Edward Jenner y la Vacuna de la Viruela [online]. 08.07.2011. [citado  2013-11-09]. Disponível em: http://www.rtve.es/noticias/20110708/edward-jenner-vacuna-viruela/446399.shtml.
53. Op cit (49).
54. Op cit (5).
55. Op cit (9).
56. Op cit (52).
57. Op cit (49).
58. Op cit (42).
59. Op cit (9).
60. Op cit (52).
61. Op cit (42).
62. Op cit (31).
63. ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE LASALUD. Vacuna [online]. 2013. [citado  2013-11-11]. Disponível em: http://www.who.int/topics/vaccines/es/
64. MINISTÉRIO DA SAÚDE, BRASIL. Manual de Normas de Vacinação. Junio 2001. pp: 13.
65. Op cit (9).

 

Publicada 30/11/2012 autor: Lic. Enf. Natalia Hegre